Astrocita

Nature Immunology volume 23, pagine 878–891 (2022) Citare questo articolo

25mila accessi

27 citazioni

289 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

La capacità dei farmaci biologici immunomodulanti di prevenire e invertire la patologia ha trasformato la recente pratica clinica. La piena utilità nello spazio della neuroinfiammazione, tuttavia, richiede l’identificazione sia di bersagli efficaci per la modulazione immunitaria locale sia di un sistema di rilascio in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. La recente identificazione e caratterizzazione di una piccola popolazione di cellule T regolatorie (Treg) residenti nel cervello presenta uno di questi potenziali bersagli terapeutici. Qui, abbiamo identificato i livelli di interleuchina 2 (IL-2) nel cervello come un fattore limitante per le cellule Treg residenti nel cervello. Abbiamo sviluppato un approccio di consegna genica per gli astrociti, con un interruttore di piccola molecola per consentire il controllo temporale e una maggiore produzione negli astrociti reattivi per dirigere spazialmente la consegna ai siti infiammatori. I topi con rilascio di IL-2 specifico per il cervello sono stati protetti nei modelli di lesioni cerebrali traumatiche, ictus e sclerosi multipla, senza incidere sul sistema immunitario periferico. Questi risultati convalidano il rilascio del gene IL-2 specifico del cervello come protezione efficace contro la neuroinfiammazione e forniscono una piattaforma versatile per la somministrazione di diversi farmaci biologici ai pazienti neuroinfiammatori.

Il trauma acuto del sistema nervoso centrale (SNC) è la principale causa di morte e disabilità per le persone di età inferiore ai 45 anni1. Sebbene le cause del trauma siano diverse, il risultato finale comune è un danno neuronale sostanziale, o una perdita neuronale, nella regione interessata. Si ritiene che ciò sia alla base delle funzioni cognitive, sensomotorie e dei cambiamenti della personalità tipicamente osservati nei pazienti1. Ad oggi, i trattamenti farmacologici che adottano un approccio “neurocentrico” non sono riusciti a fornire notevoli benefici clinici per il trattamento delle lesioni del sistema nervoso centrale1,2, indicando che questo approccio è troppo ristretto. È ormai riconosciuto che il danno acuto al sistema nervoso centrale innesca una risposta multicellulare, che coinvolge le cellule immunitarie residenti nel sistema nervoso centrale (microglia e astroglia) insieme all'infiltrazione di cellule immunitarie periferiche nel parenchima cerebrale3. Sebbene esistano prove a sostegno di un effetto neuroprotettivo dell'attivazione immunitaria durante la risposta iniziale del sistema nervoso centrale, l'attivazione prolungata diventa invariabilmente neurotossica3,4. Il coinvolgimento del sistema immunitario consente ai farmaci biologici immunomodulatori di emergere come opzione terapeutica chiave. Tuttavia, l’adozione di farmaci biologici immunomodulanti nello spazio clinico neuroinfiammatorio richiede innanzitutto l’identificazione di farmaci biologici con un efficace potenziale antinfiammatorio nel sistema nervoso centrale, insieme allo sviluppo parallelo di sistemi di rilascio in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.

IL-2 è un biologico immunomodulante ad alto potenziale, basato sulla sua capacità di supportare la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule Treg. Le cellule Treg possiedono una potente capacità immunoregolatoria e sono comuni nel sangue e negli organi linfoidi secondari, con una piccola popolazione residente nel sistema nervoso centrale sano5. Sebbene la capacità dell’integrazione di IL-2 di espandere le cellule Treg circolanti e di inibire la neuroinfiammazione sia stata ben dimostrata, questi effetti possono essere attribuiti alla funzione delle cellule Treg negli organi linfoidi secondari. Ad esempio, si osserva una patologia più grave in seguito alla deplezione sistemica delle cellule Treg in modelli murini di neuroinfiammazione, come il modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) di sclerosi multipla (SM)6,7, o modelli di ictus8,9 e lesioni cerebrali traumatiche ( TBI)10. Nelle malattie neuroinfiammatorie, come l'EAE, in cui le cellule T innescano la cascata infiammatoria11, la deplezione delle cellule Treg può migliorare il priming periferico e l'infiltrazione delle cellule T neuropatogene, indipendentemente da qualsiasi ruolo putativo delle cellule Treg residenti nei tessuti nel cervello. Anche nella neuroinfiammazione causata da lesioni, come ictus o trauma cranico, la deplezione sistemica delle cellule Treg tipicamente utilizzata per valutare la funzione determina anche una massiccia infiammazione periferica12, con potenziali conseguenze patologiche10. Il coinvolgimento delle cellule Treg residenti nel sistema nervoso centrale, al contrario delle cellule Treg residenti nella periferia, nel controllo della patologia neuroinfiammatoria rimane quindi oscuro. Questa incognita rimane uno dei limiti principali dell’utilità clinica dell’IL-2 in ambito neurologico, con la necessità di definire il potenziale di impatto basato sul sistema nervoso centrale, in contrapposizione agli effetti sistemici.