Un meccanismo di feedback disadattivo tra la matrice extracellulare e il citoscheletro contribuisce alla fisiopatologia della cardiomiopatia ipertrofica

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 4 (2023) Citare questo articolo

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La cardiomiopatia ipertrofica è una malattia ereditaria dovuta a mutazioni nelle proteine ​​contrattili che determinano un miocardio rigido e ipercontrattile. Per comprendere il ruolo della rigidità cardiaca nella progressione della malattia, qui creiamo un modello in vitro di cardiomiopatia ipertrofica utilizzando la tecnologia dell'idrogel. La coltura di miociti cardiaci wild-type su idrogel con moduli di Young (rigidità) che imitano la cardiomiopatia ipertrofica del miocardio è sufficiente per indurre uno stato mitocondriale ipermetabolico rispetto ai miociti placcati su idrogel che simulano il miocardio sano. Significativamente, questi dati rispecchiano quelli dei miociti isolati da un modello murino di cardiomiopatia ipertrofica umana (cTnI-G203S). Al contrario, la funzione mitocondriale dei miociti cTnI-G203S viene completamente ripristinata quando placcata su idrogel che imitano il miocardio sano. Identifichiamo un meccanismo di feedback meccanosensing tra la matrice extracellulare e la rete citoscheletrica che regola la funzione mitocondriale in condizioni sane, ma partecipa alla progressione della fisiopatologia della cardiomiopatia ipertrofica derivante da mutazioni del gene sarcomerico. È importante sottolineare che in questo schema individuiamo i principali siti "linker" che potrebbero rappresentare potenziali bersagli terapeutici.

La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è una malattia cardiaca genetica autosomica dominante che colpisce 1:500 della popolazione generale1. È la principale causa di morte cardiaca improvvisa nei giovani (5-15 anni)2. L'HCM si verifica prevalentemente a causa di mutazioni genetiche nelle proteine ​​sarcomeriche3,4. Le caratteristiche cliniche dell'HCM includono l'ipertrofia ventricolare sinistra in assenza di un aumento del carico di lavoro emodinamico e un ventricolo sinistro non dilatato con frazione di eiezione preservata o aumentata1,4. A livello cellulare, l'HCM è caratterizzata da rimodellamento dei miociti cardiaci, disorganizzazione delle proteine ​​sarcomeriche, fibrosi interstiziale e metabolismo energetico alterato5. Abbiamo precedentemente identificato un ruolo per il canale del calcio cardiaco di tipo L (LTCC) nello sviluppo della fisiopatologia dell'HCM6,7.

L'LTCC cardiaco innesca il "rilascio di calcio indotto dal calcio" che è fondamentale per mantenere l'accoppiamento eccitazione-contrazione cardiaca8. L'LTCC cardiaco svolge anche un ruolo importante nella regolazione della funzione mitocondriale attraverso meccanismi sia calcio-dipendenti che calcio-indipendenti9,10. Nello specifico, l'attivazione dell'LTCC evoca un aumento del potenziale della membrana mitocondriale (Ψm), in presenza o assenza di calcio9. Ciò è facilitato da un'associazione strutturale-funzionale tra il canale e i mitocondri. L'LTCC cardiaco è una proteina transmembrana composta da subunità α1C, α2δ e β2. La subunità β2 è legata alla subunità α1C che forma i pori tramite il dominio di interazione α (AID)11. La subunità β2 si associa anche alla proteina AHNAK associata alla differenziazione dei neuroblasti, nota anche come desmoyokin, una grande proteina subsarcolemmale, anch'essa ancorata alla F-actina12. Le proteine ​​citoscheletriche, inclusa la F-actina, interagiscono direttamente con i mitocondri legandosi alle proteine ​​di ancoraggio mitocondriale esterno13,14,15. Questo collegamento strutturale tra LTCC e mitocondri svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione mitocondriale in condizioni fisiologiche, con cambiamenti conformazionali che si verificano nella subunità β2 di LTCC su base battito per battito portando ad alterazioni a valle della funzione mitocondriale9.

I danni a questa rete intracellulare sono associati alla disregolazione della funzione mitocondriale e allo sviluppo di stati patologici6,7,16,17. Abbiamo precedentemente dimostrato che un modello murino di HCM umano che causa la mutazione del gene della troponina I (cTnI) Gly203Ser (cTnI-G203S) mostra un'architettura citoscheletrica interrotta, una comunicazione strutturale-funzionale compromessa tra LTCC e mitocondri e un conseguente stato mitocondriale ipermetabolico6,17 . Risultati simili sono stati registrati nei topi portatori della malattia umana che causa la mutazione Arg403Gln7 della catena pesante della β-miosina. In particolare, queste risposte hanno preceduto lo sviluppo dello stato ipertrofico.