Un nuovo farmaco contro la PAH si mostra promettente a metà

di Salynn Boyles, collaboratore, 23 maggio 2023

WASHINGTON – La nuova terapia sperimentale seralutinib ha ridotto efficacemente la resistenza vascolare polmonare (PVR) nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) sottoposti a terapie di base standard nello studio TORREY.

A 24 settimane, la PVR è diminuita significativamente con seralutinib – un farmaco inalatorio che agisce sui percorsi chiave del rimodellamento vascolare della PAH – con una riduzione media del 14,3% rispetto al placebo (P=0,031), ha riferito Robert Frantz, MD, della Mayo Clinic in Rochester, Minnesota.

Lo studio di fase II ha raggiunto il suo endpoint primario di PVR e l'analisi dei sottogruppi ha mostrato l'effetto maggiore nei pazienti più malati con il rischio di mortalità più elevato, ha affermato al meeting annuale dell'American Thoracic Society.

Franz ha spiegato che i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), il recettore del fattore 1 stimolante le colonie (CSF1R) e le vie della chinasi c-KIT sono fattori chiave della PVR correlata alla PAH.

Seralutinib è stato progettato come terapia composta da polvere secca per inalazione per colpire questi percorsi disfunzionali.

"Quando si pensa a cosa sta facendo questo composto, e a come sembra realmente prendere di mira un'attività che è importante nel mondo reale delle malattie vascolari polmonari - e che sta mostrando un segnale di efficacia in un ambiente fortemente pretrattato e ad alta prevalenza popolazione con una durata media della malattia di 8 anni: in realtà è davvero strabiliante," ha detto Frantz.

Lo studio multicentrico TORREY di fase II, controllato con placebo, è stato progettato per esaminare la sicurezza e l’efficacia di seralutinib per via inalatoria in pazienti affetti da PAH trattati pesantemente per 24 settimane. I ricercatori hanno arruolato 86 pazienti con PAH di classe funzionale II o III dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), di cui 42 pazienti randomizzati al braccio placebo e 44 al braccio seralutinib dello studio.

Tutti i pazienti hanno continuato a seguire le terapie di base standard per la PAH durante lo studio. Al basale, il 57% dei pazienti era in terapia tripla di base, composta da tre classi di trattamenti vasodilatatori.

L'endpoint primario era il cambiamento dal basale alla settimana 24 della PVR mediante cateterizzazione del cuore destro. Per l'endpoint secondario chiave, ovvero la variazione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) dal basale alla settimana 24, la differenza media osservata di 6,5 m "ha favorito numericamente il braccio seralutinib", ha affermato Frantz.

Sono stati osservati effetti potenziati sia per PVR che per 6MWD nei pazienti con malattia al basale più grave, come definita dalla classe funzionale OMS e dai punteggi di rischio REVEAL 2.0.

Nei pazienti di classe funzionale OMS III, sono stati osservati una riduzione del 21% della PVR (P=0,0427) e un miglioramento di 37 m nella 6MWD (P=0,0476) per il gruppo trattato con seralutinib rispetto al gruppo placebo.

Nei pazienti con punteggi di rischio REVEAL 2.0 al basale pari o superiori a 6, sono stati osservati una riduzione del 23% del PVR (P=0,0134) e un miglioramento di 22 m della 6MWD (P=0,2482) per il braccio sperimentale.

Il trattamento con seralutinib ha anche determinato una riduzione statisticamente significativa del biomarker dello stress del cuore destro, il peptide natriuretico di tipo B pro-terminale N-terminale (NT-proBNP) a 12 settimane di trattamento, aumentando fino a una differenza media di 408,3 ng/L rispetto al placebo alla settimana 24. (P=0,0012).

Frantz ha affermato che questo cambiamento del biomarcatore è stato accompagnato da cambiamenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi per i pazienti trattati con seralutinib rispetto a quelli trattati con placebo nelle valutazioni chiave della struttura e della funzione del cuore destro, inclusa l'area dell'atrio destro e la tensione della parete libera del ventricolo destro.

Ha aggiunto che la riduzione del PVR combinata con una riduzione di NT-proBNP e un miglioramento di altri marcatori “indica che seralutinib sta effettivamente riducendo il postcarico ventricolare destro e avendo un effetto benefico sul cuore destro”.

La tosse da lieve a moderata è stata l’evento avverso più comune nel gruppo seralutinib.

Sulla base di questi risultati, è attualmente in fase di pianificazione uno studio di fase III con seralutinib per la PAH, ha affermato Frantz.