Il ridotto assorbimento di calcio mitocondriale nei macrofagi è uno dei principali fattori di infiammazione

Nature Aging (2023) Citare questo articolo

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La disfunzione mitocondriale è collegata all’infiammazione o all’infiammazione associata all’età, ma i meccanismi sottostanti non sono compresi. L’analisi di 700 trascrittomi del sangue umano ha rivelato chiari segni di infiammazione di basso grado associata all’età. Tra i cambiamenti nei componenti mitocondriali, abbiamo scoperto che l’espressione dell’uniporter del calcio mitocondriale (MCU) e della sua subunità regolatoria MICU1, geni centrali nella segnalazione mitocondriale del Ca2+ (mCa2+), era correlata inversamente con l’età. Infatti, la capacità di assorbimento di mCa2+ da parte dei macrofagi di topo diminuisce significativamente con l’età. Mostriamo che sia nei macrofagi umani che in quelli murini, un ridotto assorbimento di mCa2+ amplifica le oscillazioni citosoliche di Ca2+ e potenzia l’attivazione del fattore nucleare kappa B a valle, che è centrale nell’infiammazione. I nostri risultati individuano il complesso uniporter del calcio mitocondriale come un apparato molecolare fondamentale che collega i cambiamenti legati all’età nella fisiologia mitocondriale all’infiammazione sistemica associata all’età mediata dai macrofagi. I risultati sollevano l’interessante possibilità che il ripristino della capacità di assorbimento di mCa2+ nei macrofagi residenti nei tessuti possa ridurre l’infiammazione di organi specifici e alleviare condizioni associate all’età come le malattie neurodegenerative e cardiometaboliche.

L’infiammazione è ampiamente riconosciuta come un fattore chiave dell’invecchiamento1,2. Uno stato infiammatorio cronico di basso grado associato all’età favorisce il danno tissutale e quindi questo processo viene definito infiammatorio. L'eziologia dell'infiammazione non è compresa, ma si ritiene che coinvolga un aumento della produzione infiammatoria di base da parte delle cellule immunitarie, come evidente da livelli più elevati di citochine e altri marcatori infiammatori nel sangue degli esseri umani anziani3,4,5,6. Gli stimoli infiammatori possono provenire da molteplici fonti: agenti patogeni, microbiomi residenti, segnali infiammatori associati al danno tissutale e persino la produzione spontanea di molecole infiammatorie da parte delle cellule senescenti7,8,9. Le cellule mieloidi del sistema immunitario, come i macrofagi e i neutrofili, sono attori centrali nell’infiammazione e possono contribuire all’infiammazione.

I macrofagi risiedono in ogni sistema di organi e agiscono come cellule sentinella che monitorano il loro ambiente per individuare infezioni o lesioni10,11,12. L'espressione genica infiammatoria nei macrofagi è un processo altamente regolato con molteplici punti di controllo. La famiglia di fattori di trascrizione dimerici del fattore nucleare kappa B (NF-κB) ha un ruolo centrale e evolutivamente conservato nell'espressione genica infiammatoria13,14. Molti studi hanno sottolineato l’importanza di NF-κB nell’infiammazione15,16,17,18. L'analisi dei cambiamenti legati all'età nell'espressione genica nei tessuti umani e di topo ha identificato la via NF-κB come la via trascrizionale più fortemente associata all'invecchiamento15. È stato inoltre scoperto che la secrezione di alti livelli di citochine proinfiammatorie in due diversi modelli murini di invecchiamento accelerato dipende dall'attivazione anomala di NF-κB17. Questi studi suggeriscono che una soglia ridotta di attivazione di NF-κB è alla base dell’infiammazione, ma non è chiaro come ciò avvenga. Molti elementi di segnalazione positivi e negativi controllano l'attivazione di NF-κB13. Tra questi punti di controllo regolatori, la traslocazione nucleare e l'attività trascrizionale di NF-κB sono controllate anche dalla segnalazione citosolica di Ca2+ (cCa2+)19,20,21,22.

Il Ca2+ è un secondo messaggero ubiquitario ed essenziale nella biologia cellulare23. Gli aumenti di cCa2+ innescano un afflusso di Ca2+ nella matrice mitocondriale attraverso l'uniportatore del calcio mitocondriale (MCU), un canale ionico selettivo per il Ca2+ che risiede nella membrana interna mitocondriale24,25,26,27,28,29,30. La membrana esterna mitocondriale è porosa agli ioni, ma la membrana interna ha un potenziale di membrana a riposo compreso tra −160 mV e −200 mV, rispetto al citosol24,31. MICU1 (rif. 32,33) e MICU2 (rif. 34), la mano EF contenente subunità regolatrici sensibili al Ca2+ dell'MCU, interagiscono direttamente con l'MCU nello spazio intermembrana. Studi strutturali supportano l'ipotesi che le interazioni MCU-MICU1-MICU2 siano configurate per avere una sensibilità simile a un interruttore al [Ca2+], consentendo un rapido assorbimento di mCa2+ quando il [Ca2+] citosolico aumenta oltre l'intervallo di riposo di ~10–100 nM35,36,37 ,38. Poiché la matrice mitocondriale contiene molti enzimi metabolici regolati dal Ca2+, la segnalazione del mCa2+ all'interno della matrice ha un profondo effetto sulla fisiologia e sul metabolismo mitocondriale29,39,40. Le cellule del sistema immunitario dei vertebrati utilizzano la segnalazione del Ca2+ per una risposta immediata-precoce agli stimoli antigenici e infiammatori; gli aumenti di cCa2+ regolano l'attivazione delle cellule immunitarie sia innate che adattative41. Recentemente, abbiamo rivelato che la segnalazione di mCa2+ funziona come un interruttore elettrometabolico per alimentare l'uccisione fagosomiale mediata dai macrofagi42. Il processo prevede un rapido passaggio di Ca2+ in due fasi per soddisfare le richieste bioenergetiche dell'uccisione dei fagosomi. Inoltre, recenti rapporti hanno supportato un ruolo dell'MCU e dell'mCa2+ nella polarizzazione dei macrofagi43,44, nella difesa dell'ospite42,45 e nell'omeostasi dei tessuti46,47,48. mCa2+ sta quindi emergendo come nodo centrale per l’immunità innata e le risposte infiammatorie. Qui riportiamo una scoperta sorprendente secondo cui la capacità di assorbimento di mCa2+ da parte dei macrofagi diminuisce progressivamente con l'età, e questo è uno dei principali fattori di infiammazione.