Il ruolo degli insulti infiammatori periferici nella malattia di Alzheimer: una revisione e un percorso di ricerca

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 37 (2023) Citare questo articolo

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L'infiammazione periferica, definita come infiammazione che si verifica al di fuori del sistema nervoso centrale, è un fenomeno legato all'età che è stato identificato come un fattore di rischio per la malattia di Alzheimer. Mentre il ruolo dell’infiammazione cronica periferica è stato ben caratterizzato nel contesto della demenza e di altre condizioni legate all’età, si sa meno riguardo al contributo neurologico degli insulti infiammatori acuti che si verificano al di fuori del sistema nervoso centrale. Qui, definiamo gli insulti infiammatori acuti come una sfida immunitaria sotto forma di esposizione ad agenti patogeni (ad esempio, infezione virale) o danno tissutale (ad esempio, intervento chirurgico) che causa una risposta infiammatoria ampia, ma limitata nel tempo. Forniamo una panoramica della ricerca clinica e traslazionale che ha esaminato la connessione tra insulti infiammatori acuti e malattia di Alzheimer, concentrandosi su tre categorie di insulti infiammatori periferici che hanno ricevuto notevole attenzione negli ultimi anni: infezione acuta, malattia critica e chirurgia. Inoltre, esamineremo i meccanismi immunitari e neurobiologici che facilitano la risposta neurale all'infiammazione acuta e discutiamo il potenziale ruolo della barriera emato-encefalica e di altri componenti dell'asse neuro-immune nella malattia di Alzheimer. Dopo aver evidenziato le lacune conoscitive in quest'area di ricerca, proponiamo una tabella di marcia per affrontare le sfide metodologiche, la progettazione non ottimale degli studi e la scarsità degli sforzi di ricerca transdisciplinare che hanno finora limitato la nostra comprensione di come gli insulti infiammatori mediati da agenti patogeni e danni possano contribuire a Il morbo di Alzheimer. Infine, discutiamo di come gli approcci terapeutici progettati per promuovere la risoluzione dell’infiammazione possano essere utilizzati in seguito a insulti infiammatori acuti per preservare la salute del cervello e limitare la progressione della patologia neurodegenerativa.

La malattia di Alzheimer (AD), una condizione neurodegenerativa che colpisce circa 24 milioni di persone in tutto il mondo, rappresenta dal 60 al 70% di tutti i casi di demenza [1]. Poiché la durata della vita aumenta e sempre più persone raggiungono la settima, ottava e nona decade di vita, si prevede che la prevalenza dell’AD aumenterà fino a 70 milioni entro il 2030 [2]. Nonostante gli enormi progressi recenti nella ricerca sulle malattie neurodegenerative, la comprensione della biologia dell’AD rimane incompleta. Sebbene le placche di beta-amiloide (Aβ) e i grovigli neurofibrillari tau siano considerati caratteristiche distintive dell'AD, gli ultimi due decenni hanno visto un'impennata degli studi genomici che indicano costantemente il ruolo centrale della microglia e della disfunzione neuro-immune nella patogenesi dell'AD. Allo stesso tempo, un ampio corpus di lavori ha evidenziato la potenziale rilevanza dei cambiamenti immunitari periferici, in particolare della segnalazione proinfiammatoria, nella patogenesi dell’AD. Le prove di una relazione tra fattori immunitari periferici e AD provengono principalmente da studi di ricerca epidemiologici e osservazionali che dimostrano associazioni tra marcatori infiammatori circolanti e caratteristiche neurocognitive. Tuttavia, esiste un numero crescente di studi a sostegno del ruolo degli insulti infiammatori acuti come potenziali catalizzatori del declino cognitivo e dell’AD. Qui definiamo l’insulto infiammatorio acuto come una sfida immunitaria – tipicamente lesione tissutale o esposizione a un agente patogeno – che produce, nella maggior parte dei casi, una risposta infiammatoria limitata nel tempo.

Questa revisione si concentra sulle prove provenienti dalla ricerca clinica e traslazionale che collegano gli insulti infiammatori acuti al declino cognitivo e all’AD. Esaminiamo le prove del ruolo degli insulti infiammatori mediati sia dai patogeni che dal danno nell'AD e forniamo le attuali concettualizzazioni dei meccanismi e del trattamento del declino cognitivo immunomediato. È importante sottolineare che vengono delineati i prossimi passi critici per comprendere come gli insulti infiammatori acuti potrebbero avere un impatto sui processi patologici dell’AD e influenzare la presentazione clinica. Forniamo linee guida per colmare le lacune nella letteratura, delineare metodi per la valutazione degli esiti mediati dalle infezioni ed evidenziare studi futuri che potrebbero accelerare gli interventi terapeutici. Una revisione completa dell’infiammazione sistemica, dei vaccini, dei biomarcatori immuno-correlati e delle infezioni croniche nel contesto dell’AD non rientra negli scopi di questo articolo. Questi argomenti sono stati ampiamente esaminati altrove [3,4,5,6].