Autofagia, ferroptosi, piroptosi e necroptosi nell'immunoterapia tumorale

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 196 (2022) Citare questo articolo

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Negli ultimi anni, l’immunoterapia rappresentata dagli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) ha portato a progressi senza precedenti nel trattamento del cancro. Tuttavia, il fatto che molti tumori rispondano scarsamente o addirittura non rispondano agli ICI, in parte a causa dell’assenza di linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL), limita significativamente l’applicazione degli ICI. Convertire questi tumori immunitari "freddi" in tumori "caldi" che possono rispondere agli ICI è una questione irrisolta nell'immunoterapia del cancro. Poiché è una caratteristica generale dei tumori resistere all'apoptosi, l'induzione della morte cellulare regolata non apoptotica (RCD) sta emergendo come una nuova strategia di trattamento del cancro. Recentemente, diversi studi hanno rivelato l’interazione tra RCD non apoptotico e immunità antitumorale. Nello specifico, l'autofagia, la ferroptosi, la piroptosi e la necroptosi mostrano risposte immunitarie antitumorali sinergiche mentre esercitano possibilmente effetti inibitori sulle risposte immunitarie antitumorali. Pertanto, le terapie mirate (induttori o inibitori) contro l’autofagia, la ferroptosi, la piroptosi e la necroptosi in combinazione con l’immunoterapia possono esercitare una potente attività antitumorale, anche nei tumori resistenti agli ICI. Questa recensione riassume la relazione multilivello tra immunità antitumorale e RCD non apoptotico, tra cui autofagia, ferroptosi, piroptosi e necroptosi, e la potenziale applicazione mirata di RCD non apoptotico per migliorare l'efficacia dell'immunoterapia nelle neoplasie maligne.

La morte cellulare è classificata in due categorie in base alla velocità con cui avviene e se farmaci o geni possono influenzarla: morte cellulare accidentale e morte cellulare regolata (RCD).1 La morte cellulare accidentale deriva dal processo biologico, mentre la morte cellulare RCD è mediata da vie di trasduzione del segnale e meccanismi d'azione ben definiti.1 L'RCD svolge un ruolo vitale nel mantenimento dell'omeostasi e nello sviluppo delle malattie. Sulla base di diverse caratteristiche morfologiche, biochimiche, immunologiche e genetiche, la RCD è suddivisa in categorie apoptotiche e non apoptotiche.2,3 La RCD non apoptotica può essere suddivisa in autofagia, ferroptosi, piroptosi e necroptosi (Tabella 1 e Fig. 1 ). Le morti cellulari immunogeniche (ICD) menzionate nella Tabella 1 saranno descritte in dettaglio di seguito. La resistenza all'apoptosi è una caratteristica generale del cancro.4 La ricerca sull'apoptosi viene condotta da più di 30 anni. Tuttavia, gli agenti terapeutici che prendono di mira i regolatori dell’apoptosi, come le caspasi correlate all’apoptosi o le proteine ​​della famiglia del linfoma a cellule B-2 (BCL-2), hanno scarsi effetti nella terapia antitumorale.5 Al contrario, la RCD non apoptotica influenza lo sviluppo del cancro e la sua risposta alla terapia.1,2,3 Ad esempio, nei topi sottoposti a ingegneria genetica, una maggiore sensibilità dei tumori alla ferroptosi ha inibito significativamente la formazione e la progressione del cancro del pancreas.6 Il modello di cancro polmonare guidato dalla mutazione KRAS, tuttavia, suggerisce che l'autofagia è necessaria per mantenere la funzione mitocondriale e fornire energia alle cellule per sopravvivere e crescere.7 L'inflammasoma, un componente chiave della piroptosi, svolge un ruolo fondamentale nella chemioresistenza nel carcinoma orale a cellule squamose e nell'insensibilità alla radioterapia nel glioblastoma.8,9 Mediatori chiave nel processo di si ritiene che la necroptosi favorisca la metastasi e la progressione del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, nonché influisca negativamente sulla prognosi del glioblastoma; tuttavia, è stato segnalato che la necroptosi agisce anche come meccanismo di difesa, svolgendo un ruolo di soppressione del tumore quando l'apoptosi delle cellule tumorali è compromessa nella leucemia e nel cancro del colon-retto.10,11,12,13 Pertanto, il targeting della RCD non apoptotica ha attirato molta attenzione nel campo della terapia antitumorale.

Meccanismi molecolari fondamentali di autofagia, piroptosi, ferroptosi e necroptosi. a Il complesso ULK avvia l'autofagia rispondendo ai segnali di stress nutrizionale da mTOR e ai segnali di stress energetico da AMPK, che alla fine attivano VPS34. Il complesso VPS34 genera PI3P sulla membrana per reclutare e assemblare sistemi di accoppiamento simili all'ubiquitina. Nella lipidazione LC3, i complessi ATG7, ATG3 e ATG5-ATG12-ATG16L sono enzimi ubiquitina che reclutano carichi sui recettori cargo come SQSTM1/P62 e NBR. In presenza di ATG9, il fagosoma si espande e alla fine si chiude per formare autofagosomi, che vengono successivamente fusi con i lisosomi per formare autolisosomi mediati dagli SNARE e dal complesso HOPS. Infine, i carichi vengono degradati dalle idrolasi lisosomiali e i nutrienti vengono riciclati. b Le proteine ​​​​del sensore citoplasmatico come i membri della famiglia dei recettori simili a NOD (NLRP1, NLRP3 e NLRP4), le proteine ​​AIM2 e Pyrin sono stimolate da PAMP o DAMP, reclutando e attivando CASP1 tramite ASC. CASP4/5/11 vengono attivati ​​nel citoplasma legandosi a LPS. Infine, CASP1 e CASP4/5/11 attivati ​​causano la scissione e la produzione di GSDMD-N, che porta alla piroptosi attivando inflammasomi tipici e atipici. La piroptosi regolata dall'efflusso di potassio innesca il rilascio di HMGB1 e K+. c Durante la ferroptosi, due processi fondamentali innescano il danno ossidativo della membrana: l'accumulo di ferro e la perossidazione lipidica. Il complesso del recettore transferrina-transferrina (TF-TFRC), il trasportatore di esportazione del ferro e la ferritinofagia contribuiscono alla ferroptosi aumentando l'accumulo di ferro attraverso un maggiore assorbimento di ferro, un limitato efflusso di ferro e una diminuzione dell'accumulo di ferro, rispettivamente. La via ACSL4-LPCAT3-ALOX svolge un ruolo fondamentale nel promuovere la ferroptosi attivando la perossidazione lipidica per produrre PLOOH dai PUFA con il coinvolgimento della lipofagia dipendente da RAB7A. Diversi sistemi antiossidanti come Xc-system–GSH–GPX4, AIFM2-CoQ10, GTP-GCH1-BH4 o il sistema di riparazione della membrana ESCRT-III inibiscono la perossidazione lipidica. d Dopo che il TNFα si lega al recettore, le code intracellulari del TNFR1 reclutano più proteine ​​per formare il Complesso I. La poliubiquitinazione legata a Lys63 (Lys63-Ub) di RIP1 mediata da cIAP è essenziale per il percorso di sopravvivenza. La deubiquitinazione di RIP1 da parte di CYLD promuove la conversione del Complesso I in Complesso II. Quando CASP8 viene attivato nel complesso II, viene avviata l'apoptosi. Quando CASP8 viene inibito, MLKL, RIPK1 e RIPK3 vengono reclutati per assemblare il necrosoma attraverso la fosforilazione. L'attivazione mediata dalla fosforilazione di MLKL e la successiva formazione di pori della membrana mediata da MLKL provoca necroptosi