Copia la variazione del numero

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 189 (2023) Citare questo articolo

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Le variazioni del numero di copie (CNV) sono da tempo riconosciute come fattori patogeni per le cardiopatie congenite (CHD). Poche CNV associate a CHD potrebbero essere interpretate come un effetto del dosaggio dovuto all'interruzione delle sequenze codificanti. Evidenze emergenti hanno evidenziato i ruoli regolatori degli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) nello sviluppo cardiaco. Mentre rimane inesplorato se gli lncRNA all'interno delle CNV (CNV-lncRNA) potrebbero contribuire all'eziologia delle CNV associate a CHD. Qui abbiamo costruito reti di coespressione che coinvolgono CNV-lncRNA all'interno di CNV associati a CHD e geni codificanti proteine ​​utilizzando i dati trascrittomici dello sviluppo dell'organo umano e abbiamo dimostrato che CNV-lncRNA entro 10 dei CNV non sindromici associati a CHD raggruppati nel modulo correlato al cuore più significativo, e aveva una coespressione altamente correlata con più geni chiave CHD. HSALNG0104472 all'interno della regione 15q11.2 è stato identificato come un hub CNV-lncRNA con espressione distorta dal cuore e convalidato sperimentalmente. I nostri risultati hanno indicato che HSALNG0104472 dovrebbe essere il principale effettore responsabile dei difetti cardiaci della delezione 15q11.2 attraverso la regolazione della differenziazione dei cardiomiociti. I nostri risultati hanno suggerito che i CNV-lncRNA potrebbero potenzialmente contribuire alle patologie di una percentuale massima del 68,4% (13/19) di CNV non sindromiche associate a CHD. Questi risultati hanno indicato che per spiegare la patogenesi delle CNV associate a CHD si dovrebbe tenere conto delle regioni non codificanti.

La cardiopatia congenita (CHD) è l'anomalia congenita più comune a livello mondiale, con un'incidenza di 6~13 su 1.000 nati vivi1,2,3. Nonostante i progressi nella correzione chirurgica e nella cura clinica abbiano garantito la sopravvivenza della maggior parte dei pazienti fino all’età adulta, la malattia coronarica rimane una delle principali cause di mortalità correlata ai neonati. Le eziologie della malattia coronarica erano multifazionali. Ad oggi, circa il 20-30% dei casi di CHD potrebbe essere identificato con fattori ambientali o genetici, sebbene tale numero potrebbe cambiare con l'ampia applicazione di nuovi metodi di test come il sequenziamento di prossima generazione (NGS)4,5. Il più ampio studio di sequenziamento di nuova generazione di coorte CHD ha indicato che le eziologie genetiche potrebbero essere identificate per 1/3 dei pazienti con CHD; le varianti de novo (DNV) e le varianti ereditarie autosomiche recessive rappresentano rispettivamente l'8% e il 2% dei pazienti6. Le variazioni del numero di copie (CNV) sono importanti fonti di eziologia genetica della malattia coronarica. CNV patogene sono state registrate nel 3-25% dei casi di CHD sindromici e nel 3-10% dei casi di CHD isolati4. La patogenicità delle CNV che coinvolgono sequenze codificanti veniva solitamente interpretata in base al loro effetto sul dosaggio genico. Nonostante il successo di tale strategia in molte malattie, le patologie della maggior parte delle CNV associate a CHD sono rimaste indeterminate4,5,7.

L'organogenesi del cuore è un processo complesso che coinvolge la differenziazione, la specificazione e la migrazione di più lignaggi cellulari, che richiede elaborate reti di regolazione genetica inizializzate e governate da fattori di trascrizione (TF) che determinano il lignaggio centrale, inclusi NKX2-5, MESP1, GATA4, GATA6 e TBX55 . Negli ultimi due decenni, molti studi hanno rivelato che un'ampia frazione del genoma non codificante (le trascrizioni primarie e le trascrizioni elaborate coprono rispettivamente il 74,7% e il 62,1% del genoma umano) è stata trascritta8. I lunghi RNA non codificanti (lncRNA), definiti come trascrizioni di oltre 200 nucleotidi senza potenziale codificante, emergono come componenti chiave nelle reti di regolazione genetica che controllano il destino cellulare durante lo sviluppo8,9. Da quando l'lncRNA Braveheart (Bhvt) associato allo sviluppo cardiovascolare è stato scoperto nel topo10, è stato scoperto che dozzine di lncRNA come Fendrr11, Chast12, HBL113, Uph14, Hdn15, BANCR16 e lncExACT117 sono coinvolti nei processi di sviluppo cardiaco in modelli cellulari e animali. La CHD è caratterizzata dalla sua elevata eterogeneità genetica, che ha reso frustrantemente difficile la scoperta di lncRNA patogenetici. Tuttavia, beneficiando delle prove accumulate che hanno stabilito la solida associazione tra CNV e CHD, le CNV patogene ricorrenti hanno fornito una fonte naturale per collegare gli lncRNA ai fenotipi della malattia.