Varianti di rischio di malattie cardiache, geni trovati in GWAS Meta

NEW YORK – Un team internazionale ha identificato varianti genetiche di rischio e geni associati alla dissezione coronarica spontanea (SCAD), una forma di malattia cardiaca sovrarappresentata nelle donne sotto i 60 anni.

"Il nostro studio riporta un numero considerevole di nuove variazioni genetiche che riteniamo siano associate ad un aumento del rischio di dissezione coronarica spontanea (SCAD), una forma trascurata di infarto miocardico", ha affermato l'autrice senior e co-corrispondente Nabila Bouatia-Naji, con il Centro di ricerca cardiovascolare di Parigi dell'INSERM Université Paris Cité, ha affermato in una e-mail.

Ha osservato che i risultati, pubblicati lunedì su Nature Genetics, suggeriscono che la condizione “è geneticamente diversa dalla forma più comune di infarto miocardico”.

Utilizzando una meta-analisi di uno studio di associazione sull'intero genoma che ha coinvolto 1.917 individui con SCAD e quasi 9.300 individui di controllo non affetti, tutti di origine europea, i ricercatori hanno ristretto il campo a 16 loci associati a SCAD, comprese 11 associazioni non segnalate in passato. Insieme a una sovrarappresentazione di loci legati a SCAD nelle regioni potenziatrici, le associazioni di varianti coinvolgevano loci di tratti quantitativi di espressione con attività nota nel sangue, nei fibroblasti o nei tipi di tessuto correlati alle coronarie.

"È importante sottolineare che", hanno riferito gli autori, "noi mostriamo che diversi loci di rischio genetico comuni per la SCAD sono condivisi con [la malattia coronarica] ma hanno un effetto direzionalmente opposto e un diverso contributo genetico dei fattori di rischio cardiovascolare accertati".

"Questa ricerca conferma che ci sono più geni coinvolti nel determinare il rischio che una persona abbia una SCAD", ha detto in una dichiarazione il coautore e co-corrispondente David Adlam, ricercatore di cardiologia affiliato al Glenfield Hospital e all'Università di Leicester. . "Questi geni ci forniscono la prima chiave di lettura delle cause alla base di questa malattia e forniscono nuove linee di indagine, che speriamo possano guidare i futuri nuovi approcci terapeutici".

Utilizzando indizi funzionali provenienti da sforzi come ENCODE, insieme a approfondimenti provenienti da precedenti studi di associazione a livello del trascrittoma, ad esempio, il team si è concentrato sulle cellule muscolari lisce vascolari e sulle cellule fibroblastiche delle arterie, dove l'attività regolatoria da parte dei loci legati allo SCAD sembrava essere migliorata.

Contrariamente ad altre forme di malattia coronarica, che sono state collegate a processi come il metabolismo dei lipidi e l'infiammazione, i nuovi risultati dei ricercatori hanno rivelato associazioni tra SCAD e geni provenienti da percorsi coinvolti nella biologia della matrice extracellulare e nel mantenimento della struttura dell'arteria. Hanno anche rilevato un apparente ruolo causale per l’alta pressione sanguigna nella SCAD.

"La pressione sanguigna, anche senza ipertensione clinica, è un fattore determinante del rischio di SCAD", ha detto Bouatia-Naji.

Questi e altri risultati potrebbero eventualmente aiutare a definire nuove strategie di trattamento specifiche per la SCAD, aiutando allo stesso tempo a comprendere le basi biologiche di una condizione cardiaca che si riscontra principalmente nelle giovani donne, ha affermato Bouatia-Naji, sottolineando che la SCAD "si verifica principalmente in donne sulla quarantina che raramente presentano i classici fattori di rischio come il colesterolo alto o il diabete."

In particolare, i ricercatori hanno visto segni che un gene che contribuisce alla coagulazione del sangue chiamato F3, un gene del fattore tissutale, è regolato da un locus associato a SCAD sulla regione del cromosoma 1. La coagulazione del sangue, a sua volta, sembra influenzare la formazione di ematomi dietro la dissezione dell'arteria coronaria.

"Mentre la maggior parte dei loci di rischio erano stati precedentemente segnalati in almeno un'altra malattia cardiovascolare, abbiamo scoperto che un locus sul cromosoma 1 è potenzialmente specifico per la SCAD", ha spiegato Bouatia-Naji.

"Sfruttiamo le annotazioni funzionali integrative per dare priorità ai geni che potrebbero essere regolati nelle [cellule muscolari lisce vascolari] e nei fibroblasti delle arterie", hanno scritto gli autori. "Approfondimenti provenienti dalle funzioni biologiche dei geni evidenziano il ruolo centrale dell'integrità della matrice extracellulare e rivelano un'alterata coagulazione dei tessuti come un nuovo potenziale meccanismo per la SCAD."