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Psichiatria molecolare, volume 27, pagine 4372–4384 (2022) Cita questo articolo

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Esiste una comorbilità tra disturbi metabolici e sindrome depressiva con meccanismi poco chiari. Per caratterizzare la relazione causale, abbiamo adottato una dieta ricca di grassi (HFD) per 12 settimane per indurre disordine metabolico e fenotipi depressivi nei topi. Inizialmente, abbiamo identificato un maggiore input glutamatergico nel nucleo accumbens dei topi HFD. Il tracciamento retrogrado e l'inibizione chemogenetica hanno mostrato che le afferenze glutammatergiche dell'ippocampo ventrale iperattivo al nucleo accumbens determinavano l'esibizione di un comportamento simile alla depressione nei topi HFD. Utilizzando approcci di knockdown e sovraespressione lentivirali, abbiamo dimostrato che la downregulation indotta da HFD dei trasportatori del glutammato gliale, GLAST e GLT-1, ha contribuito ai disadattamenti del circuito osservati e ai conseguenti comportamenti simili alla depressione. Infine, abbiamo identificato un potenziale agente terapeutico, il riluzolo, che potrebbe mitigare i deficit comportamentali indotti dall'HFD normalizzando le espressioni di GLAST e GLT-1 e delle afferenze glutammatergiche dell'ippocampo ventrale al nucleo accumbens. Nel complesso, il disturbo mediato dagli astrociti nella trasmissione glutamatergica è alla base della sindrome depressiva correlata al disturbo metabolico e rappresenta un obiettivo terapeutico per questo sottotipo di disturbi depressivi dell'umore.

Il disturbo depressivo dell’umore è un disturbo comune e debilitante, spesso in comorbidità con molte malattie croniche, più spesso con disturbi metabolici (MetD) e malattie cardiovascolari [1,2,3,4,5,6]. Si ritiene che la sindrome depressiva e la MetD si ​​influenzino a vicenda in modo bidirezionale. Ad esempio, lo stress da sconfitta sociale, un paradigma ampiamente utilizzato per indurre un fenotipo depressivo, potenzia la resistenza sistemica all’insulina nei topi con obesità indotta dalla dieta [7]. Inoltre, è stato dimostrato che alcuni antidepressivi migliorano il controllo glicemico negli adulti con comorbilità di depressione e diabete di tipo 2, mentre alcuni agenti antidiabetici possono mostrare benefici per i fenotipi depressivi [8,9,10,11]. I principali fattori di rischio alla base della MetD sono l’obesità addominale e la resistenza all’insulina [12]. Inoltre, un comportamento simile alla depressione è stato segnalato in un modello murino di obesità/MetD indotto dal consumo a lungo termine di una dieta ricca di grassi (HFD) [13,14,15,16]. Sebbene sia stato suggerito che la resistenza all’insulina, l’infiammazione e l’iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene mediano la sovrapposizione fenotipica della MetD e della sindrome depressiva [4, 17], il meccanismo molecolare preciso e la sostanza neurale alla base della sindrome depressiva correlata alla MetD rimangono sfuggenti. .

La perturbazione del circuito di ricompensa mesolimbico dopaminergico (DA), che comprende neuroni DA nell’area tegmentale ventrale (VTA) e neuroni GABAergici nel nucleo accumbens (NAc), è uno dei principali focus nello studio della fisiopatologia neurale della depressione [18 ,19,20]. L'iperattivazione dei neuroni DA che proiettano dal VTA al NAc (VTA→NAc) è un segno distintivo dei topi depressi suscettibili allo stress cronico da sconfitta sociale (CSDS) [21,22,23,24,25]. L'attività dei neuroni VTA DA può essere regolata da afferenze glutamatergiche al NAc poiché un'infusione diretta di glutammato nel NAc induce un fenotipo depressivo [26]. La corteccia prefrontale mediale (mPFC), l'amigdala basolaterale (BLA) e l'ippocampo ventrale (vHPC) rappresentano i tre principali centri glutamatergici di proiezione NAc e sono associati alla motivazione, all'elaborazione della paura e delle informazioni dannose e all'integrazione nello sviluppo di depressione [27,28,29,30]. Non è chiaro se i neuroni glutammatergici che proiettano NAc siano iperattivi nella sindrome depressiva correlata alla MetD.

Qui, abbiamo adottato il modello murino di obesità indotta da HFD per studiare il meccanismo alla base della sindrome depressiva correlata alla MetD. Abbiamo esaminato le attività del centro di proiezione NAc glutammatergico per cercare regioni del cervello e molecole correlate alla trasmissione del glutammato coinvolte nella manifestazione della sindrome depressiva correlata alla MetD.