Monociti

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 15857 (2015) Citare questo articolo

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La nicotinamide fosforibosiltransferasi (Nampt) catalizza la fase limitante della velocità nella via di salvataggio per la biosintesi della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) e regola quindi l'attività della deacetilasi delle sirtuine. Qui mostriamo la regolazione accomodativa del NAD+ miocardico mediante Nampt extracellulare derivato dai monociti (eNampt), che è essenziale per la compensazione emodinamica al sovraccarico di pressione. Sebbene l’espressione intracellulare di Nampt (iNampt) fosse diminuita nei cuori sovraccarichi di pressione, la concentrazione miocardica di NAD+ e l’attività di Sirt1 erano preservate. Al contrario, iNampt era sovraregolato nella milza e nei monociti e la proteina eNampt circolante e il mononucleotide nicotinamide (NMN), un precursore chiave di NAD+, erano significativamente aumentati. L'inibizione farmacologica di Nampt da parte di FK866 o la deplezione di monociti/macrofagi da parte dei liposomi del clodronato hanno interrotto il meccanismo omeostatico dei livelli miocardici di NAD+ e dell'attività Sirt1 NAD+-dipendente, portando alla suscettibilità all'apoptosi dei cardiomiociti e allo scompenso cardiaco nei topi con sovraccarico di pressione. Questi difetti biochimici ed emodinamici sono stati prevenuti dalla somministrazione sistemica di NMN. I nostri studi scoprono un ruolo cruciale di eNampt derivato dai monociti nell’adattamento miocardico al sovraccarico pressorio ed evidenziano un potenziale intervento che controlla il NAD+ miocardico contro l’insufficienza cardiaca.

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) è un cofattore dell'ossidoreduttasi per molte reazioni metaboliche come la glicolisi, la β-ossidazione degli acidi grassi, il ciclo del TCA e la fosforilazione ossidativa mitocondriale1. Il NAD+ funziona anche come substrato essenziale per enzimi come la poli(ADP-ribosio) polimerasi2 e le sirtuine3. Le sirtuine sono enzimi NAD+-dipendenti che catalizzano la deacetilazione degli istoni e di un'ampia varietà di proteine ​​in più compartimenti cellulari4 e le sirtuine dei mammiferi (compresi Sirt1-Sirt7) agiscono come regolatori fondamentali del mantenimento dell'omeostasi energetica e della prevenzione delle malattie legate all'invecchiamento4. Di conseguenza, una stretta regolazione dei livelli intracellulari di NAD+ è fondamentale per la sopravvivenza cellulare e dell’organismo in condizioni fisiopatologiche. Il NAD+ può essere sintetizzato de novo, ma la maggior parte del NAD+ viene sintetizzata attraverso la via di recupero dai suoi precursori acido nicotinico, nicotinamide (NAM) o NAM ribosio5. Nelle cellule di mammifero, la conversione di NAM in mononucleotide NAM (NMN) da parte della fosforibosiltransferasi NAM (Nampt) è la fase limitante della velocità di questo percorso6. Curiosamente, Nampt esiste non solo come forma intracellulare (iNampt) ma anche come forma extracellulare (eNampt) in un dimero7 enzimaticamente attivo e eNampt, precedentemente chiamato fattore di potenziamento delle colonie di cellule pre-B o visfatina, è prodotto e secreto dagli adipociti, cellule mononucleate, epatociti e cardiomiociti7-9. Un'alta concentrazione di NMN è presente nel plasma murino e la produzione extracellulare di NMN mediata da eNampt regola la biosintesi intracellulare di NAD+ nei tessuti metabolici come il fegato e il tessuto adiposo bianco nei topi diabetici indotti da una dieta ricca di grassi10.

Nel cuore, il livello di espressione della proteina Nampt risultava sottoregolato in condizioni patologiche quali ischemia, ischemia/riperfusione e sovraccarico pressorio11. Tuttavia, esiste controversia sul fatto che Nampt sia benefico o dannoso per la fisiopatologia cardiaca9,11,12 e non è chiaro come la biosintesi miocardica del NAD+ sia regolata da iNampt ed eNampt in condizioni patologiche. Qui dimostriamo che la concentrazione miocardica di NAD+ è preservata nonostante la ridotta espressione di iNampt nei topi dopo costrizione aortica trasversale (TAC). Meccanicamente, eNampt derivato dai monociti contribuisce alla conservazione dei livelli di NAD+ miocardici sufficienti per la compensazione funzionale al sovraccarico pressorio. I nostri studi forniscono approfondimenti meccanicistici sulla regolazione intertissutale dell’omeostasi cardiaca che coinvolge monociti derivati ​​dal midollo osseo e puntano verso una strategia terapeutica per manipolare questo percorso per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.