PLA2G7: un nuovo attore nel modellare il metabolismo energetico e la durata della vita

Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 7, numero articolo: 195 (2022) Citare questo articolo

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In un recente studio pubblicato su Science, Spadaro e colleghi hanno descritto la downregulation di PLA2G7 attraverso una restrizione calorica prolungata come un fattore cruciale per ridurre i meccanismi infiammatori e contribuire alla longevità. L'identificazione di PLA2G7 come gene regolatore critico è importante per comprendere meglio il ruolo del metabolismo del tessuto adiposo nella regolazione degli effetti immuno-metabolici. Questi dati mostrano che la restrizione calorica a lungo termine (CR) migliora la salute e prolunga l'aspettativa di vita.1

La CR cronica al 40% aumenta la suscettibilità alle infezioni nei topi, accorciandone la durata della vita. Al contrario, l’analisi CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy) ha rilevato che una CR moderata negli esseri umani per oltre 24 mesi non ha ridotto le funzioni immunitarie. Una CR sostenuta del 14% è stata associata a un miglioramento del metabolismo del tessuto adiposo, a una diminuzione dell’infiammazione e a una riduzione della lipoatrofia timica. Spadaro et al. ha scoperto che un basso fattore di attivazione piastrinica acetil idrolasi (PLA2G7) è correlato alle conseguenze immuno-metaboliche della CR e contribuisce a ridurre l'infiammazione e a una durata di vita più lunga negli adulti sani di mezza età.1 PLA2G7 è una fosfolipasi A2 calcio-indipendente associata alle lipoproteine, coinvolta nei fosfolipidi catabolismo durante le risposte allo stress infiammatorio e ossidativo.

Sono state osservate risposte immunologiche divergenti negli animali con CR del 40%, inclusa una maggiore suscettibilità alle infezioni virali e batteriche. Ciò potrebbe essere causato da una ridotta immunità, poiché nel contesto della CR, le risorse energetiche vengono utilizzate per il mantenimento delle cellule somatiche piuttosto che per funzioni immunomodulatorie ad alta intensità energetica. Il 40% di CR provoca una risposta dannosa allo stress nei roditori tramite glucocorticoidi. Nello studio CALERIE, una CR sostenuta modesta negli adulti sani ha comportato un aumento della timopoiesi e della mobilizzazione dei lipidi ectopici intratimici. L'invecchiamento del timo solitamente precede l'invecchiamento di altri organi.1 Gli autori hanno utilizzato queste misure per definire la funzione timica perché l'accumulo di lipidi nel timo e la minore produzione di cellule T sono collegati all'invecchiamento del timo. Il volume totale del timo è aumentato nei partecipanti allo studio CALERIE, come evidenziato da un’espansione dei cerchi di escissione dei recettori delle cellule T dell’articolazione del segnale (sjTREC) dopo 24 mesi di CR rispetto al basale. Gli sjTREC sono marcatori per le cellule T appena generate nel timo e sono collegati a una buona funzione timica.

Per il 14% di CR negli esseri umani, è stata identificata una trasformazione della riprogrammazione trascrizionale nel tessuto adiposo, ad esempio, risposte antinfiammatorie inferiori, come evidenziato da un minor numero di linfociti e livelli inferiori di citochine proinfiammatorie. È stato dimostrato che l'espressione di PLA2G7 è ridotta sulla base dei dati di sequenziamento dell'RNA del tessuto adiposo totale. Per studiare funzionalmente questo risultato sono stati generati topi impoveriti di Pla2g7; questi topi erano protetti dall'aumento di peso e dalla steatosi epatica quando nutriti con una dieta ricca di grassi. L'aumento della lipolisi del tessuto adiposo, come indicato dall'aumento dei livelli di glicerolo e degli acidi grassi liberi, potrebbe essere uno dei meccanismi che causano il miglioramento del fenotipo negli animali carenti di Pla2g7 (Fig. 1).

Il miglioramento della salute e la riduzione dell’infiammazione attraverso la restrizione calorica (CR) tramite la downregulation di Pla2g7. Una migliore timopoiesi si riscontra attraverso una maggiore generazione di cellule T e maggiori livelli di cerchi di escissione dei recettori delle cellule T congiunti al segnale (sjTREC) dopo una CR del 14% per 24 mesi. L'accumulo di lipidi timici dopo 24 mesi di CR è stato ridotto negli esseri umani sani di mezza età, ed è stato utilizzato per stimare la longevità. Dopo la CR, la riduzione del tessuto adiposo rappresentava il 78% della perdita di peso complessiva. L’aumento della lipolisi, come dimostrato da livelli più elevati di glicerolo e acidi grassi liberi (FFA), ha contribuito a creare un ambiente antinfiammatorio e a migliorare il metabolismo del tessuto adiposo. Si ritiene che la downregulation del fattore di attivazione piastrinica acetil idrolasi (PLA2G7) negli esseri umani che soffrono di CR sia l'origine di questi effetti, che media gli effetti immuno-metabolici che contribuiscono a ridurre l'infiammazione e ad allungare la durata della vita. La tecnica CRISPR Cas è stata utilizzata per generare topi knockout Pla2g7−/−, che erano protetti dall'aumento di peso e dalla steatosi quando alimentati con una dieta ricca di grassi (HFD). La produzione di timociti e il volume timico sono aumentati in questi animali, evidenziando gli effetti regolatori del PLA2G7 nella coorte umana. Rispetto ai controlli selvatici, la riduzione delle citochine proinfiammatorie tra cui l’Interleuchina-1ß (IL1ß) e la Caspasi 1 ha contribuito al migliore fenotipo di questi topi dopo 24 mesi di età. Inoltre, questi topi Pla2g7−/− hanno rivelato uno spostamento nella polarizzazione dei macrofagi, con meno macrofagi M1 proinfiammatori e più macrofagi M2 immunoregolatori circolanti nel flusso sanguigno. Nei macrofagi impoveriti di PLA2G7, l'infiammazione sistemica totale è stata ridotta, con conseguente riduzione significativa dei livelli di interleuchina 6 (IL6) e di interleuchina 12 (IL12) nonché dei marcatori tumorali. Questa figura è stata progettata utilizzando smart.servier.com