La rimozione astrocitica dell'APOE4 conferisce protezione cerebrovascolare nonostante l'aumento dell'angiopatia amiloide cerebrale

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 17 (2023) Citare questo articolo

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La malattia di Alzheimer (AD) e l'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) sono entrambe caratterizzate dall'accumulo di amiloide-β (Aβ) nel cervello, sebbene l'Aβ si depositi principalmente nel parenchima cerebrale nell'AD e nel sistema cerebrovascolare nella CAA. La presenza di CAA può esacerbare gli esiti clinici dei pazienti con AD promuovendo emorragia intracerebrale spontanea e ischemia che portano al declino cognitivo associato alla CAA. Geneticamente, AD e CAA condividono l'allele ε4 del gene dell'apolipoproteina E (APOE) come il più forte fattore di rischio genetico. Sebbene enormi sforzi si siano concentrati sulla scoperta del ruolo di APOE4 sulla patogenesi delle placche parenchimali nell'AD, mancano ancora studi meccanicistici che indaghino il ruolo di APOE4 sulla CAA. Qui, abbiamo valutato se l'abolizione dell'APOE4 generato dagli astrociti, i principali produttori di APOE, sia sufficiente per migliorare il danno vascolare CAA e associato a CAA.

Abbiamo generato topi transgenici che hanno depositato sia CAA che placche in cui l'espressione di APOE4 può essere soppressa selettivamente negli astrociti. A 2 mesi di età, un punto temporale che precede la CAA e la formazione della placca, APOE4 è stato rimosso dagli astrociti di topi knock-in 5XFAD APOE4. I topi sono stati valutati a 10 mesi di età per la placca Aβ e la patologia CAA, la gliosi e l'integrità vascolare.

La riduzione dei livelli di APOE4 negli astrociti ha spostato la deposizione di Aβ fibrillare dal parenchima cerebrale al sistema cerebrovascolare. Tuttavia, nonostante l’aumento della CAA, la rimozione astrocitica dell’APOE4 ha ridotto la gliosi complessiva mediata da Aβ e ha anche portato ad un aumento dell’integrità e della funzione cerebrovascolare nei vasi contenenti CAA.

In un modello murino di CAA, la riduzione di APOE4 derivato specificamente dagli astrociti, nonostante l'aumento della deposizione fibrillare di Aβ nel sistema vascolare, è sufficiente per ridurre la gliosi mediata da Aβ e la disfunzione cerebrovascolare.

L'angiopatia amiloide cerebrale (CAA) e la malattia di Alzheimer (AD) sono clinicamente distinte ma condividono caratteristiche molecolari e genetiche sovrapposte. Ad esempio, il primo marcatore patologico rilevabile di entrambe le malattie neurodegenerative include l’accumulo di amiloide-β (Aβ). L'Aβ si deposita nel cervello come CAA e come placche neuritiche nell'AD, sebbene la CAA coesista nell'85-95% dei cervelli post-mortem dell'AD [1]. Le manifestazioni cliniche, tuttavia, sono disparate: le forme aggregate di tau iperfosforilate sono collegate all'atrofia corticale che è fortemente correlata alle prestazioni cognitive nell'AD [2, 3], mentre i sanguinamenti e l'ischemia associati alla CAA danno origine a disfunzione vascolare [4] che accelera il deterioramento cognitivo nei casi di AD e non AD [5,6,7]. Oltre ad aumentare i rischi di emorragie intracerebrali, la tossicità vascolare dell’Aβ compromette l’unità neurovascolare [8] rendendo le cellule vascolari irresponsabili agli eventi fisiologici [9] e compromettendo il drenaggio perivascolare [10], tutti fattori che possono esacerbare la progressione dell’AD.

Nonostante i diversi meccanismi attraverso i quali CAA e AD esacerbano la patologia mediata da Aβ, CAA e AD condividono un significativo fattore di rischio genetico che aumenta la prevalenza e la gravità di entrambe le malattie. L'apolipoproteina E (APOE) svolge un ruolo critico nel trasporto dei lipidi [11], sebbene l'allele ε4 del gene APOE sia dannoso sia per la CAA [5, 12,13,14,15] che per l'AD [16, 17] potenziando patogeneticamente Aggregazione di Aβ e compromissione della clearance di Aβ [18, 19]. Questa clearance compromessa promuove un ciclo di autorinforzamento che deposita ulteriormente Aβ lungo i vasi e nel parenchima peggiorando AD e CAA [10, 20, 21]. Inoltre, l'APOE è un costituente importante sia della CAA [22] che delle placche [22,23,24]. L'APOE è necessario per lo sviluppo della CAA e contribuisce in modo chiave alla formazione della placca parenchimale fibrillare [25, 26]. APOE4 mostra anche effetti Aβ-dipendenti e indipendenti [27] sul sistema cerebrovascolare riducendo il flusso sanguigno cerebrale [28, 29] e aumentando la permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB) ​​[30,31,32]. Sebbene esista certamente una relazione tra APOE e CAA sulla disfunzione cerebrovascolare, i meccanismi sottostanti rimangono poco chiari.