Un ruolo funzionale dei vasi linfatici meningei nella differenza sessuale della suscettibilità allo stress nei topi

Nature Communications volume 13, numero articolo: 4825 (2022) Citare questo articolo

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Il disturbo depressivo maggiore è una delle condizioni di salute mentale più comuni. I vasi linfatici meningei sono essenziali per il drenaggio delle molecole del liquido cerebrospinale verso il sistema immunitario periferico. Il loro potenziale ruolo nel comportamento simile alla depressione non è stato studiato. Qui, mostriamo nei topi, lo stress variabile subcronico come modello di comportamento simile alla depressione danneggia i vasi linfatici meningei nelle femmine ma non nei maschi. Le manipolazioni dei vasi linfatici meningei regolano la differenza sessuale nella suscettibilità alla depressione e ai comportamenti ansiosi indotti dallo stress nei topi, così come le alterazioni della corteccia prefrontale mediale e dell'area tegmentale ventrale, regioni cerebrali critiche per la regolazione emotiva. Insieme, i nostri risultati suggeriscono che il danno linfatico meningeo contribuisce alla suscettibilità allo stress nei topi e che il ripristino dei vasi linfatici meningei potrebbe avere un potenziale per la modulazione del comportamento simile alla depressione.

Il disturbo depressivo maggiore (MDD), caratterizzato da umore depresso persistente e perdita di motivazione e piacere, è un disturbo mentale debilitante che colpisce il 4,4% della popolazione mondiale ed è la principale causa di perdita di salute non fatale1,2. Le donne hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini di soffrire di disturbo depressivo maggiore e di sviluppare sintomi depressivi più gravi3,4,5,6. Nonostante la differenza di sesso ben documentata nel disturbo depressivo maggiore nei rapporti clinici, i meccanismi sottostanti rimangono in gran parte sconosciuti.

Sono state proposte molteplici ipotesi per lo sviluppo patologico della depressione da diverse prospettive. A livello del circuito, la ridotta attivazione dei neuroni dopaminergici nell'area tegmentale ventrale (VTA) è considerata la chiave dei deficit del circuito di ricompensa cerebrale e della mancanza di motivazione nella depressione7. Oltre ai cambiamenti nei neuroni, sono state notate anche anomalie nella neuroglia. Ad esempio, nel cervello post-mortem di pazienti con disturbo depressivo maggiore, è stata osservata una diminuzione dell'espressione di marcatori astrocitici, come S100β e proteina acida fibrillare gliale (GFAP), nella corteccia prefrontale mediale (mPFC), una regione del cervello che rende resiliente allo stress8,9 ,10. Nei modelli di roditori, la clearance farmacologica degli astrociti o la prevenzione del rilascio di ATP da parte degli astrociti hanno causato fenotipi di tipo depressivo11,12. Tuttavia, i fattori a monte che avviano o sostengono questi cambiamenti nel cervello rimangono poco chiari.

Lo stress ripetuto è un importante fattore ambientale che promuove la patogenesi della depressione13. È noto da tempo che lo stress ripetuto induce, parallelamente, anche profondi cambiamenti nel sistema immunitario14. Livelli elevati di leucociti circolanti e molteplici citochine infiammatorie sono stati rilevati nei campioni di sangue periferico di pazienti con MDD e ulteriormente elevati nei pazienti con MDD resistenti al trattamento15,16,17,18,19. I bambini con livelli circolanti più elevati di interleuchina-6 corrono un rischio maggiore di sviluppare MDD in età adulta20. Al contrario, i pazienti affetti da MDD hanno un rischio maggiore di sviluppare disturbi infiammatori, come diabete e disturbi cardiovascolari21,22,23. Sebbene questi risultati suggeriscano un forte legame tra funzioni immunitarie aberranti e depressione, si sa ancora poco su come lo stress modifichi il sistema immunitario per modulare la suscettibilità alla depressione.

Il sistema nervoso centrale (SNC) è stato a lungo considerato un organo con “privilegio immunitario”, privo di vasi linfatici per trasportare le cellule immunitarie24. Tuttavia, studi recenti hanno confermato l'esistenza di vasi linfatici nella dura madre dell'uomo e di altri animali25,26,27. Questi vasi linfatici meningei drenano costantemente liquidi e molecole dal sistema nervoso centrale alla periferia collegandosi ai linfonodi cervicali profondi (dCLN), oltre a svolgere un ruolo importante nel trasporto attivo delle cellule immunitarie25,28,29. È stato segnalato che si verificano cambiamenti nei vasi linfatici meningei che contribuiscono alla progressione della malattia durante l'invecchiamento, nonché nelle malattie neurodegenerative e neurologiche, tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, le lesioni cerebrali traumatiche, l'encefalite e il tumore al cervello29,30,31,32 ,33,34. Tuttavia, resta da indagare se lo stress influisce sui vasi linfatici meningei per regolare lo sviluppo della depressione.