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Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 600 (2023) Citare questo articolo

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L’infiammazione eccessiva è una causa ipotizzata di malattie gravi e morte nelle infezioni da virus respiratori. In risposta a una grave infezione da virus influenzale, cellule T CD4+ specifiche per l'emoagglutinina naïve trasferite adottivamente da topi transgenici 6.5 TCR CD4+ guidano una risposta Th1 che produce IFN-γ nei topi wild-type. Aiuta nell’eliminazione del virus ma provoca anche danni collaterali e aggravamento della malattia. I topi donatori 6.5 hanno tutte le cellule T CD4+ con specificità TCR verso l'emoagglutinina influenzale. Tuttavia, i topi 6.5 infetti non soffrono di infiammazione grave e di conseguenze gravi. La risposta Th1 iniziale diminuisce con il tempo e una risposta Th17 prominente dei recenti emigranti timici allevia l'infiammazione e conferisce protezione in 6,5 topi. I nostri risultati suggeriscono che il TGF-β virale attivato dalla neuraminidasi delle cellule Th1 guida l'evoluzione del Th17 e che la segnalazione di IL-17 attraverso il recettore non canonico di IL-17 EGFR attiva la proteina dell'impalcatura TRAF4 più di TRAF6 durante l'attenuazione dell'infiammazione polmonare in pazienti gravi. influenza.

I virus respiratori causano gravi malattie infettive emergenti. L’esito clinico dipende dall’interazione tra il virus invasore e la risposta immunitaria dell’ospite. L'invasione virale provoca un effetto citopatico che porta a lesioni dei tessuti del tratto respiratorio. Il sistema immunitario ospite reagisce per eliminare il virus, ma la risposta contribuisce anche all’infiammazione. Se l’attivazione immunitaria e l’infiammazione si attenuano con l’eliminazione del virus, l’individuo infetto guarisce in modo efficiente dall’infezione. Tuttavia, l’attivazione immunitaria e l’infiammazione possono persistere oltre l’eliminazione del virus. L'attivazione immunitaria prolungata ed esagerata provoca l'aggravamento della malattia. Ne sono esempi gli esiti indesiderati delle infezioni da virus influenzali stagionali o pandemici, della SARS, della MERS e delle pandemie COVID-19 in corso1. La modulazione dell'infiammazione con reazioni immunitarie travolgenti è sempre un obiettivo nella gestione della malattia. I corticosteroidi come agente comunemente utilizzato per sedare l'infiammazione polmonare compromettono anche l'eliminazione degli agenti patogeni con la soppressione dell'infiammazione e possono aggravare la malattia, come osservato nei pazienti con grave influenza2,3,4,5, SARS6, MERS7 e COVID-198.

Mirare alle citochine è un’altra opzione per sopprimere l’infiammazione. Tocilizumab e sarilumab prendono di mira l'interleuchina (IL) −6 e possono aiutare i pazienti affetti da COVID-199. IL-17 è anche una nota citochina proinfiammatoria10. Gli elevati livelli di IL-17 nei pazienti con malattie gravi di COVID-191,11,12, SARS13, MERS14 e influenza15, rendono IL-17 un possibile bersaglio di manipolazione16. Abbiamo rilevato IL-17 nei sieri dei nostri pazienti con COVID-1911 grave e anche nelle cellule T CD4+ specifiche dell'antigene influenzale infiltranti i polmoni nel nostro modello murino sperimentale di influenza grave17,18.

Nel nostro modello murino antigene-specifico dell'emoagglutinina (HA), il virus dell'influenza determina una risposta Th1 di cellule T CD4+ CD4+ specifiche per HA naïve trasferite adottivamente nei polmoni17,18,19,20,21,22. Le cellule del donatore trasferite adottivamente 2,5 × 106 aiutano nell’eliminazione del virus ma aumentano l’infiammazione nei polmoni e aumentano la mortalità. L'infezione da virus dell'influenza dei topi donatori, i topi transgenici 6,5 con recettore delle cellule T CD4+ specifico per HA (TCR)23, guida l'attivazione di tutte le cellule T CD4+ in questi topi, poiché tutte le loro cellule T CD4+ hanno i TCR specifici per l'HA dei topi virus dell'influenza. Ci aspettavamo un risultato grave con una risposta Th1 così massiccia di tutte le cellule T CD4+ nei topi 6,5 infetti. Sebbene all’inizio abbiano perso più peso corporeo, hanno sofferto di una lieve infiammazione polmonare e si sono ripresi bene. Il loro recupero è stato associato ad una prominente risposta Th17 nei giorni 6 e 9. Qui abbiamo studiato il ruolo della risposta Th17 nella protezione dei topi contro l'influenza grave. Abbiamo dimostrato un'evoluzione guidata da Th1 della risposta Th17. I nostri risultati suggeriscono che il TGF-β virale attivato dalla neuraminidasi delle cellule Th1 guida l'evoluzione del Th17. La segnalazione di IL-17 attraverso il recettore non canonico di IL-17 EGFR attiva la proteina dell'impalcatura TRAF4 più di TRAF6 durante l'attenuazione dell'infiammazione polmonare nell'influenza grave.