Carenza umana di MD2: un difetto del sistema immunitario congenito pleiotropico

7 giugno 2023

Quello che segue è un riassunto del "Deficit umano di MD2: un errore congenito dell'immunità con caratteristiche pleiotropiche", pubblicato nel numero di MARZO 2023 di Allergy (& Immunology) di Li, et al.

Per uno studio, i ricercatori hanno cercato di indagare gli aspetti meccanicistici e fenotipici del deficit umano di MD2. I recettori toll-like (TLR) svolgono un ruolo cruciale nel rilevamento dei microbi e nella difesa dell'ospite, con la proteina di differenziazione mieloide 2 (MD2) che agisce come corecettore vitale per TLR4. MD2 facilita il legame di TLR4 al componente LPS della parete cellulare batterica gram-negativa, portando all'attivazione della segnalazione a valle.

La causa genetica della malattia infiammatoria intestinale a esordio molto precoce in un paziente è stata chiarita mediante sequenziamento dell'intero esoma, rivelando una delezione omozigote in-frame nel gene LY96 (c.347_349delCAA; p.Thr116del). Inoltre, le implicazioni funzionali della mutazione in LY96, che codifica per MD2, sono state studiate in macrofagi derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte geneticamente con knockout MD2 o knockout della mutazione specifica del paziente.

I risultati hanno mostrato che i macrofagi con deficit di MD2 avevano un'attivazione compromessa del fattore nucleare kappa B e della segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno, insieme all'endocitosi di TLR4 quando sfidati con LPS o batteri. Inoltre, l’espressione di citochine (come IL-6, TNF e IL-10) è stata ridotta in risposta a LPS o batteri gram-negativi, ma non ai batteri gram-positivi.

Lo studio ha concluso che il deficit umano di MD2 porta a una segnalazione TLR4 difettosa quando esposto a LPS o batteri gram-negativi, con manifestazioni cliniche ed espressività variabili dovute a fattori di rischio secondari sconosciuti. Poiché TLR4 è un bersaglio terapeutico per numerose condizioni infiammatorie, i risultati di questo studio possono fornire informazioni sui potenziali effetti collaterali del targeting farmacologico del TLR4.

Fonte: jacionline.org/article/S0091-6749(22)01372-0/fulltext