L'inibitore JAK si mostra promettente nel tipo grave di sclerosi

di Crystal Phend, collaboratore editoriale, MedPage Today 1 giugno 2023

L’inibitore della Janus chinasi (JAK), ruxolitinib (Jakafi), ha alleviato i gravi sintomi infiammatori e dermatologici della morfea pansclerotica (DPM) disabilitante, come ha dimostrato una serie clinica iniziale.

Dopo che una serie di studi scientifici di base e di esperimenti in vitro hanno scoperto una base genetica e indicato la citochina infiammatoria interleuchina-6 (IL-6) come principale colpevole di questa rara condizione, due pazienti gravemente colpiti hanno ricevuto il farmaco orale con buoni risultati, hanno riferito Lori Broderick, MD, PhD, dell'Università della California a San Diego, e colleghi del New England Journal of Medicine.

Uno di essi ha avuto una quasi risoluzione dell'eruzione cutanea al torace e delle ulcere orali causate dal DPM dopo 11 mesi di terapia, con una sostanziale scomparsa delle lesioni su braccia e gambe entro 18 mesi, nonché un miglioramento clinico globale senza necessità di altri farmaci.

L'altro paziente che ha iniziato il trattamento più recentemente ha avuto un miglioramento dell'ipertensione polmonare, una riduzione della frequenza delle immunoglobuline EV, risoluzione della neutropenia, normalizzazione dei marcatori infiammatori, diminuzione dell'anemia e trombocitopenia stabilizzata.

Nessun effetto avverso è stato osservato in nessuno dei pazienti trattati.

"Dati i molteplici sistemi e l'area della superficie corporea interessata, ci aspettiamo che la terapia sistemica orale, piuttosto che la terapia topica con inibitori JAK, sia appropriata nei pazienti con DPM", hanno scritto Broderick e il team. "Riteniamo che questo approccio immunomodulatore possa essere promettente per i pazienti con malattia refrattaria".

Potrebbe anche offrire speranza per altre condizioni sclerotiche.

"I risultati di questo studio aprono le porte agli inibitori JAK come potenziale trattamento per altri disturbi infiammatori della pelle o disturbi legati alla cicatrizzazione dei tessuti, sia che si tratti di cicatrici dei polmoni, del fegato o del midollo osseo", ha affermato il coautore Dan Kastner, MD, PhD, della sezione sulle malattie infiammatorie del National Human Genome Research Institute di Bethesda, nel Maryland, in una dichiarazione del NIH.

La DPM è il sottotipo più grave di morfea profonda nello spettro della sclerodermia localizzata giovanile, con fibrosi profonda rapidamente progressiva in tutti gli strati della pelle, della fascia, dei muscoli e delle ossa. Sebbene fosse chiaro che l’infiammazione sistemica è dietro la scarsa guarigione delle ferite che porta a contratture, atrofia muscoloscheletrica e anchilosi articolare, le speculazioni su una causa genetica non erano state dimostrate.

Il gruppo di Broderick ha studiato quattro pazienti in tre famiglie separate colpite dalla condizione. Hanno trovato varianti nel gene STAT4 che aumentano la produzione di proteine ​​essenziali per la segnalazione e la trascrizione del recettore IL-6. IL-6, a sua volta, è coinvolta nell’attivazione della via di segnalazione JAK/STAT che regola le risposte delle citochine e agisce nelle risposte immunitarie, nella crescita e differenziazione cellulare, nella sopravvivenza cellulare, nell’apoptosi e nell’oncogenesi.

"I ricercatori in precedenza pensavano che questo disturbo fosse causato dal sistema immunitario che attacca la pelle", ha detto la coautrice Sarah Blackstone, BS, ricercatrice presso la sezione sulle malattie infiammatorie del National Human Genome Research Institute e studentessa di medicina presso l'Università del South Dakota. in Vermillion, nella dichiarazione NIH. "Tuttavia, abbiamo scoperto che si tratta di una semplificazione eccessiva e che sia la pelle che il sistema immunitario svolgono un ruolo attivo nel disabilitare la morfea pansclerotica".

Quando i ricercatori hanno studiato le cellule coltivate dai pazienti affetti, i loro fibroblasti cutanei non stimolati secernevano una quantità di IL-6 12 volte superiore a quella osservata con i fibroblasti di donatori sani.

Quando i fibroblasti di donatori sani sono stati esposti a IL-6 per tutta la durata di un test di graffio, hanno mostrato molti degli stessi problemi di guarigione dei fibroblasti di pazienti con DPM: migrazione ridotta, mancata chiusura della ferita, ridotto fattore di crescita trasformante beta- contrazione indotta e aumento delle dimensioni delle cellule.

"Insieme, questi dati suggeriscono che la variante STAT4 A635V con guadagno di funzione provoca un ciclo autoinfiammatorio, in gran parte mediato dall'interleuchina-6, che guida il fenotipo dei fibroblasti", hanno osservato Broderick e colleghi.