La rimozione neuronale di APOE4 protegge dalla tau

Nature Aging volume 3, pagine 275–296 (2023) Citare questo articolo

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L'apolipoproteina E4 (APOE4) è il più forte fattore di rischio genetico conosciuto per la malattia di Alzheimer (AD) a esordio tardivo. Condizioni di stress o lesioni inducono l'espressione dell'APOE all'interno dei neuroni, ma il ruolo dell'APOE4 neuronale nella patogenesi dell'AD non è ancora chiaro. Qui riportiamo la caratterizzazione degli effetti neuronali dell'APOE4 sulle patologie correlate all'AD in un modello murino di tauopatia che esprime APOE4. La rimozione genetica selettiva di APOE4 dai neuroni ha portato a una significativa riduzione della patologia tau, della gliosi, della neurodegenerazione, dell'ipereccitabilità neuronale e dei deficit mielinici. Il sequenziamento dell'RNA a nucleo singolo ha rivelato che la rimozione dell'APOE4 neuronale ha notevolmente ridotto le sottopopolazioni di neuroni, oligodendrociti, astrociti e microglia associate alla malattia neurodegenerativa, il cui accumulo era correlato alla gravità della patologia tau, alla neurodegenerazione e ai deficit della mielina. Pertanto, l'APOE4 neuronale svolge un ruolo centrale nel promuovere lo sviluppo delle principali patologie di AD e la sua rimozione può mitigare le progressive alterazioni cellulari e tissutali che si verificano in questo modello di tauopatia guidata da APOE4.

Le tauopatie sono una classe di malattie neurodegenerative definite dall'accumulo intracellulare anomalo della proteina tau (p-tau) iperfosforilata1,2,3. L'AD è un tipo importante di tauopatia caratterizzata da perdita di memoria e accumulo di placche amiloidi e grovigli di tau4,5. Di questi due principali segni patologici dell'AD, i grovigli tau hanno la correlazione più forte con la neurodegenerazione e il declino cognitivo6,7,8,9. Altri segni patologici dell'AD che sono stati sottovalutati includono la neuroinfiammazione e la gliosi, che recentemente hanno dimostrato di essere fattori chiave della neurodegenerazione10,11. Inoltre, deficit di oligodendrociti e degenerazione della mielina sono stati osservati nel cervello umano con AD12,13,14 e in modelli murini di AD e tauopatia15,16,17. Pertanto, l'AD è un disturbo multifattoriale costituito da un insieme complesso di patologie; tuttavia, le connessioni tra queste patologie e i meccanismi responsabili della loro induzione o esacerbazione rimangono poco chiare.

L'APOE4 è il principale fattore di rischio genetico per l'AD ad esordio tardivo18,19,20. Mentre il gene APOE umano ha tre alleli comuni, 𝜀2, 𝜀3 e 𝜀4, l'allele APOE 𝜀4 è considerato il più dannoso in quanto porta ad un aumento del rischio di AD e ad una diminuzione dell'età di insorgenza della malattia18,19,20,21. Sono stati fatti grandi sforzi per comprendere come l'APOE4 aumenti il ​​rischio di AD, con un ampio corpus di lavori che indicano che l'APOE4 peggiora molte importanti patologie correlate all'AD rispetto all'APOE3 (rif. 22,23). In particolare, è stato dimostrato che APOE4 accelera la perdita di volume dell'ippocampo nei pazienti umani24 e aumenta la neurodegenerazione nei topi25,26,27,28. APOE4 aumenta anche il carico di tau nel cervello umano8,9,29,30 e promuove l'accumulo di p-tau nei neuroni umani31,32,33 e nei modelli murini28,34,35. Inoltre, APOE4 aumenta la neuroinfiammazione e la gliosi nel cervello umano con AD36,37,38 e nei modelli murini di tauopatia28. È stato inoltre riportato che l'APOE4 è associato a una ridotta mielinizzazione e all'integrità della sostanza bianca nel cervello umano39. Insieme, questi studi mostrano una chiara evidenza che APOE4 è implicato nel promuovere la patologia tau, la gliosi, la neurodegenerazione e la degenerazione mielinica nell'AD e in altre tauopatie. Tuttavia, i meccanismi sottostanti responsabili degli effetti ad ampio raggio dell’APOE4 su queste varie patologie rimangono sfuggenti.

Recentemente, c'è stato un crescente interesse nello stabilire gli effetti specifici del tipo cellulare dell'APOE4 nella patogenesi dell'AD. All'interno del sistema nervoso centrale (SNC), l'APOE è prodotto da una varietà di tipi cellulari e studi precedenti hanno indicato che l'APOE esercita diversi effetti patologici a seconda della sua fonte cellulare35,40,41,42. L'APOE è prodotto principalmente dagli astrociti nel sistema nervoso centrale, sebbene condizioni di stress o lesioni inducano l'espressione dell'APOE nei neuroni27,43,44. Recenti scoperte hanno implicato l'APOE4 astrocitario nella patogenesi dell'AD, poiché la delezione genetica dell'APOE4 negli astrociti ha portato ad una riduzione di varie patologie correlate all'AD41. Tuttavia, esiste una comprensione incompleta del ruolo dell'APOE4 neuronale nella patogenesi dell'AD. Precedenti studi del nostro laboratorio hanno suggerito che l'APOE4 neuronale è importante per alcuni processi correlati all'AD, come la fosforilazione della tau, la perdita inibitoria dei neuroni e i deficit di memoria35,40; tuttavia, non è ancora chiaro se l'APOE4 neuronale rappresenti un fattore patogeno chiave che guida lo sviluppo di patologie di AD su vasta scala. È di fondamentale importanza chiarire l'esatto ruolo dell'APOE4 neuronale nella patogenesi dell'AD per ottenere una migliore comprensione dei meccanismi specifici della fonte cellulare che guidano gli effetti dannosi dell'APOE4 e per rivelare potenzialmente nuovi bersagli terapeutici per combattere l'AD correlato ad APOE4.